Ang kwento nina Sisa, Crispin, at Basilio ay isang malalim at masakit na pagsasalamin sa mga tema ng pighati, kawalang-kapayapan, at sobra-sobrang pag-asa na tila abala sa buhay ng mga mahihirap. Isang halimbawa nito ay ang pagkakaapekto ng kolonyal na pamamahala sa kanilang mga pamilya at ang pagdurusa ng mga anak na nagiging simbolo ng mas malawak na problema sa lipunan. Si Sisa, na isang ina, ay simbolo ng pighati at pagkabalisa. Sa pag-ibig niya sa kanyang mga anak, makikita ang tema ng pagkakahiwalay at pagkawala, na lalong nagpapahirap sa kanya habang hinahanap niya si Crispin. Ang pagkakahiwalay na ito ay naglalantad sa krisis ng pamilya at kung paano ang lupit ng paligid ay maaaring magdulot ng pagkabasag ng isang tahanan.
Samantalang si Crispin at Basilio, na representasyon ng pag-asa at mga pangarap, ay namumuhay sa isang mundo kung saan ang kanilang mga pangarap ay malayo. Sila ang mga batang lalaki na umaasam ng mas magandang bukas, ngunit ang mga pagsubok na kanilang dinaranas ay tila hindi natatapos. Ang kanilang pagkabata ay napapuno ng takot at madalas na kawalang-kasiguraduhan. Sa kabuuan, ang tema ng inang nagmamasid sa kaawa-awang kapalaran ng kanyang mga anak ay nagiging tanyag, sa pagkatalo ng pag-asa sa mga pangarap na sa kabila ng hirap at pagsubok ay kaya pa ring magpatuloy sa laban ng buhay.
Ang pamagat na 'Noli Me Tangere' ay tila nagtataas ng mga katanungan ukol sa responsibilidad ng mga may kapangyarihan, habang ang pagdurusa ni Sisa ay nagpapahayag ng damdamin ng mga tao sa ilalim ng kolonyal na pamumuno. Ang saloobin ni Sisa sa pagmamahal niya sa anak at ang pagsusumikap nina Crispin at Basilio na baguhin ang kanilang kapalaran ay mga mensahe na angkop na at angkop sa realidad ng maraming tao sa ating lipunan. Ang pag-aasam at pag-asa sa kabila ng mga pag-subok ay ang punong tema na kahit saan pa man, patuloy na umaangat.