Ang 'Trese: Ang Trahedya ni Dr. Burgos' ay nagsimula sa isang makasaysayang bahagi ng Maynila, partikular sa Intramuros. Dito natin makikita ang makapal na pader na puno ng mga alaala ng kolonyal na nakaraan, na nagiging saksi sa mga sikretong nagaganap sa loob ng kuwento.
Ang mga pangyayari ay unti-unting lumilipat sa iba't ibang sulok ng lungsod, mula sa mga madilim na eskinita ng Binondo hanggang sa mga modernong gusali ng Makati. Ang bawat lokasyon ay may kanya-kanyang ambiance, na nag-aambag sa misteryosong tono ng serye. Ang paggamit ng mga tunay na lugar sa Pilipinas ay nagbibigay ng mas malalim na koneksyon sa mga mambabasa.